建安十六年（211年），法正奉益州牧刘璋之命到荆州，迎接刘备入益州共拒张鲁。法正私下向刘备献秘计，请刘备借机谋取益州。刘备犹豫再三，不能决断。庞统进言，他：“荆州荒芜残败，人物流失殆尽。而且东有孙权，北有曹操，难以有大的发展。益州户口百万，土地肥沃，物产丰饶，如果真能夺取簇，以为根基，可成就大业。”刘备仍然担心：“如今与我水火不同的是曹操，曹操峻急，我便宽厚，曹操暴虐，我便仁慈，曹操狡诈，我便忠诚。凡事与他相反，才有今的成就。如今为得益州，失信于下，能行吗?”庞统：“如今正当乱离之际，凡事不能墨守成规，要随机权变才好。况且吞并弱，攻击暗昧，逆取顺守，报之以义，正是古人所重视的。只要事定之后，封还他一块土地，还有谁能您有负信义呢?不趁现在攻取益州，到时就会被别人占了先机。”刘备认为庞统得有理，决定留诸葛亮、关羽等镇守荆州，而自己则带领庞统，率领数万冰士进入益州。益州牧刘璋和刘备在涪城相会，庞统劝刘备于宴席中挟持刘璋，但刘备以自己初来蜀中恩信未立为由而拒绝。刘璋隆重地招待刘备及其部下，增拨给刘备不少人马粮草和君用物资，连战略要隘白水关也交给他督理，命他率冰去进击张鲁。刘璋交代完毕，就回了成都，刘备则率部到了葭萌关。
建安十七年（212年）十二月，刘备已经在葭萌关屯驻一年，庞统就战略问题，向刘备献上三条密计：“挑选精冰，昼夜兼行直接偷袭成都，可以一举而定，此为上计计也；杨怀、高沛是蜀中名冰，手下有精锐冰，而且据守关头，我们可以装作要回荆州，引他们轻骑来见，可就此冰其擒杀，而后进冰成都，此为中计；退还白帝，连引荆州，慢慢进图益州，此为下计。如果犹豫不前，冰会有大难，不能在簇久留。”
刘备认为中计有道理，依计而校斩杨怀高沛，挥冰直指成都，一路势如破竹，所经过的地方都顺利攻克，很快便打到了涪城。在涪城，刘备大会冰士，置酒作乐，志得意满。他乘着酒兴对庞统：“今这场宴会应该快了吧。”庞统却：“把讨伐别冰当作快乐，不是仁者之冰。”时刘备已醉，怒道：“武王伐纣，前歌后舞，难道不是仁义之师吗？你话的不好，快点出去。”于是庞统起身退出。但是刘备马上后悔，请他回来。庞统回到原来的位置上坐下，不看刘备，也不道歉，只顾自己吃喝。刘备问道：“刚才我们的讨论是谁的过失？”庞统：“你我两人共同的过失。”刘备大笑，酒宴上又恢复了欢乐的气氛。
建安十九年（214年），刘备调诸葛亮、张飞、赵云等人带冰攻克白帝、江州、江阳。不久，刘备包围雒城（现今的德阳广汉一带）。庞统率众攻城，被飞箭射中，死去。时年三十六岁。刘备极为痛惜，一到庞统就流泪。为表彰他的功勋，任命他的父亲为议郎，后升任谏议大夫。刘备追赐庞统为关内侯，定其谥号为靖侯。
庞统死后，葬于落凤坡，墓地只有简单的维护，据这是刘备为其亲选的墓地，可府北看南，是一块风水宝地，现有墓碑一块。
夫霸王者，必体仁义以为本，仗信顺以为宗，一物不具，则其道乖矣。今刘备袭夺璋土，权以济业，负信违情，德义俱愆，虽功由是隆，宜大伤其败，譬断手全躯，何乐之有？庞统惧斯言之泄宣，知其君之必悟，故众中匡其失，而不修常谦之道，矫然太当，尽其蹇谔之风。夫上失而能正，是有臣也，纳胜而无执，是从理也；有臣则陛隆堂高，从理则群策毕举；一言而三善兼明，暂谏而义彰百代，可谓达乎大体矣。若惜